期刊来源：中华泌尿外科杂志2019,40(10):721-725 作者：中华医学会泌尿外科学分会 中国前列腺癌联盟 前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率高居美国男性恶性肿瘤首位，病死率居第3位[1]。我国前列腺癌发病率虽远低于欧美国家，但随着人口老龄化和生活方式的改变，发病率呈显著上升趋势[2]；此外，我国前列腺特异性抗原（PSA）筛查尚未普及，高危进展性前列腺癌及转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)患者所占比例较高[3-4]。从疾病发展进程上来看，mPC患者初始治疗对于雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT) 大多有效，属于转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)，但随着疾病进一步进展，多数将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)[5]，而mCRPC是前列腺癌的主要死亡原因。 因此，研究延缓mHSPC进展至mCRPC，以及mCRPC有效的治疗方法，是mPC治疗的重要方向。而化疗应用于mCRPC患者始于20世纪90年代，早期临床研究证实米托蒽醌能显著降低mCRPC患者PSA水平，改善生活质量，减轻疼痛，但不能延长总生存时间[6]。2004年报道的TAX327研究证实多西他赛联合泼尼松(DP)方案较米托蒽醌联合泼尼松方案可显著延长mCRPC患者总生存时间[7]，DP方案因此成为此后10余年mCRPC的一线标准治疗方案。此外，以多西他赛为主的化疗在mHSPC患者的治疗中也获得重大进展，2016年STAMPEDE研究[65个月（ADT+多西他赛组）与43个月（ADT组），HR=0.73 (0.59～0.89)，P＜0.001] 、2018年CHAARTED研究[57.6个月（ADT+多西他赛组）与47.2个月（ADT组），HR=0.72 (0.59～0.89)，P＜0.001] 结果均表明ADT联合多西他赛化疗较单纯ADT可显著延长mHSPC患者总生存期[8-10]。因此，2019版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲泌尿外科学会（EAU）指南均推荐将ADT联合多西他赛化疗作为首次治疗、能耐受化疗的mPC患者的一线标准治疗方案[11-12]。 鉴于多西他赛化疗在mHSPC及mCRPC治疗中的重要作用，专家组成员在大量循证医学证据的基础上，参考国内外相关指南及文献报道，在《转移性前列腺癌化疗中国专家共识(2017版)》[13]及《<转移性前列腺癌化疗中国专家共识>解读》[14]的基础上修订并形成《转移性前列腺癌化疗中国专家共识(2019版)》，为中国泌尿外科医师科学规范开展mPC化疗临床实践提供参考。 一、mPC化疗临床实践共识 (一) mHSPC化疗共识 1．患者人群选择：推荐高肿瘤负荷且身体状况适合化疗的mHSPC患者在ADT治疗基础上联合使用化疗；低肿瘤负荷患者可联合使用多西他赛化疗，但其生存获益尚待进一步研究证实[11，15]。mHSPC高肿瘤负荷定义：内脏转移或≥4个骨转移灶，其中至少有1处骨盆或脊柱外的骨转移灶[8]。 2．标准治疗方案：ADT+化疗。 (1)持续ADT治疗：可选择手术或者药物去势。 (2)化疗方案：以多西他赛为基础的方案，多西他赛75 mg/m2，注入250 ml 5%葡萄糖液或0.9%氯化钠注射液(多西他赛剂量超过200 mg时，要选用容积较大的注射容器，以使多西他赛的最终浓度不超过0.74 mg/ml)，静脉滴注，第1天；21 d为1个周期，共6个周期。对存在3级及以上中性粒细胞减少或外周性水肿的患者可加服泼尼松5 mg，2次/d，第1～21天[16]。 (3)化疗时机：建议可在ADT治疗开始后3个月内给予多西他赛。 (4)化疗预处理：患者在接受每个周期多西他赛治疗前12 h、3 h、1 h，口服地塞米松7.5～9.0 mg。其他预处理包括止吐药物等。 (二) mCRPC化疗共识 1．患者人群选择：①未经化疗无症状或轻微症状且身体状况良好的mCRPC患者可使用以多西他赛为基础的化疗[11]。②未经化疗有症状但身体状况良好的mCRPC患者推荐使用以多西他赛为基础的化疗[11]。③既往接受过多西他赛化疗且疗效评价为完全缓解或部分缓解的患者，如目前身体状况良好可考虑重新给予多西他赛化疗[11]。④存在内脏转移或转移负荷与PSA水平不匹配患者可考虑行穿刺活检，对于神经内分泌分化或小细胞癌样为主的mCRPC患者，推荐使用以铂类为基础的化疗方案，合并神经内分泌分化的mCRPC仍可选择含多西他赛的化疗方案[12，17-18]。⑤建议mCRPC患者行生物标志物检测。研究表明循环肿瘤细胞检测雄激素受体剪接变异体7（androgen receptor splice variant 7，AR-V7）阳性或阴性均不影响多西他赛化疗疗效。因此， 无论AR-V7阴性或阳性的mCRPC患者均可使用多西他赛化疗[11，19-20]。已有大样本临床研究结果显示乳腺癌、卵巢癌中DNA同源重组修复基因缺陷的患者对以铂类为基础的化疗敏感性增加[21-22]，结合前列腺癌中的小样本临床研究[23]，存在DNA同源重组修复基因缺陷的mCRPC患者可选择以铂类为基础的化疗方案或参加临床试验。 2．标准治疗方案 (1)持续ADT治疗：mCRPC后续治疗中均应维持去势水平。 (2)以多西他赛为基础的方案：多西他赛75 mg/m2，注入250 ml 5%葡萄糖液或生理盐水中(多西他赛剂量超过200 mg时，要选用容积较大的注射容器，以使多西他赛的最终浓度不超过0.74 mg/ml)，静脉滴注，第1天；泼尼松5 mg，口服，2次/d，第1～21天，如存在禁忌证或无化疗不良反应可不服用；21 d为1个周期，共10个周期。对标准方案难以耐受的患者，可选择多西他赛两周方案（50 mg/m2）[24]。 (3)化疗预处理：患者在接受每个周期多西他赛治疗前12 h、3 h、1 h，口服地塞米松7.5～9.0 mg。其他预处理包括止吐药物等。 (4)其他化疗方案：以铂类为基础的方案。 (5)二线及后续化疗可选药物：卡巴他赛、米托蒽醌、雌二醇氮芥、多西他赛(仅适用于之前多西他赛化疗有效的患者)等。 二、化疗疗效判断及疗效评价指标 前列腺癌化疗的评估应该将PSA检测、影像学检查、临床疗效三者有机结合，综合判断治疗效果。推荐患者在接受系统治疗之前，均要进行影像学检查如胸腔、腹腔和盆腔CT扫描以及骨扫描，推荐骨扫描/CT扫描证实有脊髓压迫的mCRPC患者行全脊柱MRI检查。接受多西他赛治疗患者推荐每个治疗周期检测1次PSA值；即使没有临床症状也要定期(每2～4个月)进行胸腔、腹腔和盆腔CT扫描；建议每2～4个月行1次骨扫描。 具体疗效评估指标如下。 1．客观反应率：按实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价客观反应，需先对可测量病灶进行评价，但mCRPC患者中仅10%～20%的患者有影像学可测量的病灶，可参照RECIST评估疗效，因此绝大部分mCRPC患者不能用RECIST评价化疗效果。 2．PSA反应率：PSA反应率是广为认可的前列腺癌治疗疗效评价指标。PSA下降≥50%并维持4周以上为有效；PSA进展指PSA升高超过基线或化疗期间谷值的25%，且绝对值≥2 ng/ml。 3．骨痛缓解率：骨痛是晚期前列腺癌患者最常见并且严重影响生活质量的症状，骨痛缓解率是重要的临床疗效观察指标。 4．生活质量改变：根据生活质量量表(functional assessment of cancer therapy-prostate，FACT-P)评定。 5．多西他赛化疗中PSA闪烁现象(PSA flare phenomenon)：在化疗初期出现一过性PSA升高，随着化疗的进程PSA下降至基线值以下，称为PSA闪烁现象[25]，PSA闪烁现象一般出现于化疗最初的12周内，即化疗起始后12周内出现PSA升高不一定提示化疗无效或预示疾病进展。认识PSA闪烁现象的意义在于：若化疗最初12周内出现PSA升高不要停药，以免错误地停止有PSA闪烁现象的这部分患者的化疗；若12周后PSA继续升高则判断为PSA进展。 基于目前循证医学的证据，对前列腺癌化疗过程中疾病进展的判断是：在PSA进展、影像学进展和临床症状进展3项中至少有2项，才确定为疾病进展，应停止化疗(PCWG3标准)[26]。 三、mPC化疗禁忌证 在使用多西他赛化疗前应对患者体力状况、血常规、肝肾功能、心脏功能及肿瘤负荷等进行全面评估。多西他赛化疗禁忌证：①对多西他赛过敏；②外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)＜1.5×109个/L；③胆红素＞正常值上限（upper limit of normal，ULN）；④天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞3.5×ULN；⑤左心室射血分数＜50%[13，27]。 四、mPC多西他赛化疗不良反应评估及其处理 由于各种化疗药物存在不同的不良反应，共识以多西他赛为例介绍其不良反应(表1)及处理[7，28]，其他药物的不良反应处理需要参考详细的药品说明书。 (一) 血液系统不良反应 包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia，FN)。 1.诊断标准：①中性粒细胞减少症，成人外周血ANC持续＜2.0×109个/L。②FN，外周血ANC＜0.5×109个/L或＜1.0×109个/L且在未来48 h会下降至≤0.5×109个/L；单次口腔温度≥38.3℃，或≥38.0℃超过1 h。 2.特点：①多西他赛用药后ANC降至最低点的中位时间为7 d，此间隔在多次治疗的患者中可缩短。②中性粒细胞减少症和FN呈剂量依赖性，可逆转、不蓄积。③FN患者易发生危及生命的感染，需高度重视。 3.监测：①对所有多西他赛治疗的患者应密切监测血常规。用药后1周内复查血常规，之后每3～5天复查，以便早期发现中性粒细胞减少症特别是FN。②对发生过中性粒细胞减少症或FN的患者，需定期检查血常规(1次/周，必要时每3～5天1次)，若有不适或指标异常，应及时就诊。 4.预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)[29]：①首次化疗时，应根据患者的风险因素评估化疗后是否需要预防性使用G-CSF。患者风险因素包括：老年人，尤其是年龄＞65岁者；之前进行过化疗或放疗；已有中性粒细胞减少症或骨髓肿瘤；感染、伤口或近期手术；肝肾功能不佳；HIV感染等。②如首次化疗后出现FN或剂量限制性中粒细胞减少症持续1周以上，在以后的化疗周期中推荐预防性应用G-CSF，5μg/(kg·d)，用药时间≥5 d，但＜14 d。 5.处理 ①中性粒细胞减少症：分级标准见表2。3～4级中性粒细胞减少症必须使用G-CSF。用药时间≥5 d，＜14 d。 ②4级中性粒细胞减少症(ANC＜0.5×109个/L，并持续≥7 d)：下一个疗程多西他赛的剂量应由75 mg/m2减至60 mg/m2，如患者在60 mg/m2剂量时仍出现4级中性粒细胞减少症，应停止治疗。 ③FN的处理：住院治疗。出现FN均应使用抗生素治疗，必要时请相关科室会诊协同治疗。给予G-CSF，5μg/(kg·d)，当ANC≥5.0×109个/L时，应停药观察。建议调整为两周方案化疗（多西他赛剂量为50 mg/m2）；如在50 mg/m2剂量时仍出现FN及4级中性粒细胞减少症，应停止治疗。 ④当ANC恢复至≥1.5×109个/L时方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件调整多西他赛剂量。 (二) 非血液系统不良反应 1．过敏反应 (1)临床表现：①轻度到中度过敏反应，输液时监测患者是否有下列迹象：头晕目眩、感觉异常或恶心；皮疹；面部潮红；腰痛或腹部绞痛；支气管痉挛，呼吸困难，口腔或咽喉部肿胀、紧绷；呕吐、腹痛、大小便失禁；面色苍白，低血压，低血氧；喉咙和舌头肿胀，声音嘶哑。②重度过敏反应，当满足以下3个标准时则可能是重度过敏反应：症状突然发作并快速进展；危及生命的呼吸或循环问题；皮肤或黏膜变化(潮红、荨麻疹、血管性水肿) [30]。 (2)特点：①多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，特别是在第1次和第2次输注时；②多为轻度至中度，停药及适当治疗后多可缓解。 (3)监测：第1次和第2次输注过程中，应当在最初的至少10 min内对患者的一般情况、血压、心率等进行监测，给药最初的3～5 min应减慢滴速。准备复苏设施设备及药物，如抗组胺药、皮质激素、肾上腺素等。 (4)预防：①化疗前，应询问有无药物过敏史；②预防用药，除有禁忌证外，患者在接受多西他赛治疗前12 h、3 h、1 h口服地塞米松7.5～9.0 mg；③即使接受过预防用药的患者，也可能会发生重度过敏反应，因此仍需密切观察。 (5)处理：①出现轻度到中度过敏反应时(包括皮疹、腰痛)，应停止输液并保持静脉通路通畅；给予氯苯那敏10～20 mg肌肉注射(或缓慢静脉注射)；给予氢化可的松100～200 mg肌肉注射(或缓慢静脉注射)；对生命体征进行定时观察，包括血压、脉搏、体温、呼吸，并监测氧饱和度。②出现重度过敏反应时应立即停止输液，保持静脉通路通畅；立即皮下注射0.1%盐酸肾上腺素；根据病情给予升压药物，如多巴胺、间羟胺等。纠正酸中毒和应用抗组胺类药物；建议当天请肿瘤内科会诊[30-31]。 2．体液潴留 (1)临床表现：多表现为外周性水肿，通常开始于下肢并可能发展至全身，伴体重增加≥3 kg。偶发胸腔积液、腹水、心包积液及体重增加。 (2)特点：发生率及程度是可蓄积的，常见于化疗3～5个周期后(此时多西他赛的累积剂量为395～505 mg/m2)[32]。停药后多可缓解。 (3)监测：多西他赛化疗期间应监测体重变化。关注手指、脚踝、腹中部区域是否有体液潴留的表现。患者可能发生重度体液潴留，需密切注意胸腔积液、心包积液及腹水的发生。 (4)处理：为减少体液潴留的发生和降低其严重性，除有禁忌证外，所有患者在接受多西他赛治疗前12 h、3 h、1h口服地塞米松7.5～9.0 mg预处理。酌情使用利尿剂治疗，补充电解质，根据患者临床耐受性、肿瘤缓解情况决定是否继续行多西他赛化疗。 3．神经毒性 (1)临床表现：呈剂量累积性，文献报道累积剂量＞250 mg/m2时开始出现[33]。 (2)处理：对症处理。出现重度外周神经症状时，多西他赛剂量应由75 mg/m2减至60 mg/m2。 4．皮肤毒性 (1)临床表现：皮疹，常见于手、足，也可见于手臂、面部和胸部。同时注意区分过敏反应的皮肤表现和皮肤毒性的皮肤表现。 (2)处理：对症处理。出现重度皮肤反应时，多西他赛剂量应由75 mg/m2减至60 mg/m2。 5．疲劳 (1)临床表现：身体虚弱，异常疲乏，缺乏激情、情绪低落、注意力不集中。疲劳呈剂量累积性，可影响患者的生活质量。癌症治疗相关的疲劳不是疾病加重的表现[34]。 (2)预防：对症治疗可能与疲劳相关的因素，如疼痛、贫血、营养不良、睡眠障碍、功能状态低下及并发症等。患者应保持一定运动水平，避免长时间(超过12 h)卧床。 (3)处理：按摩疗法等物理治疗可缓解疲劳感；均衡膳食，保持良好的营养状态；提高休息和睡眠质量；心理干预，如关注患者的心理需要以及社会需要。 五、前景及展望 通过对国外大型临床研究及指南的解读，我们推荐化疗作为mPC的标准治疗方案之一。 相信随着基础研究和转化医学研究的不断深入以及更多前瞻性临床研究的进行，mPC患者的治疗将面临更多生存获益选择。 执笔专家：胡志全、李恭会 参与讨论和审定专家（按单位汉语拼音排序）：北京大学第一医院（何志嵩、周利群），重庆医科大学附属第一医院（苟欣），复旦大学附属肿瘤医院（戴波），华中科技大学附属同济医院（胡志全），上海市第十人民医院（姚旭东），上海长海医院（李晶、蔡晨、孙颖浩），四川大学华西医院（曾浩），天津市肿瘤医院（姚欣），西安交通大学第一附属医院（李磊），浙江大学医学院附属第一医院（郑祥义），浙江大学医学院附属邵逸夫医院（李恭会），浙江省人民医院（董海鹰），中山大学附属肿瘤医院（周芳坚），中山大学孙逸仙纪念医院（黄健） 参考文献（略） 原创声明 《中华泌尿外科杂志》公众订阅号 本文为《中华泌尿外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，年，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！ 
